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En aquellos pacientes con sífilis e infección por el VIH, se puede dar una alteración del curso normal de la enfermedad. Así, en estos casos, se ha descrito persistencia del chancro, lesiones ulcerativas de la piel, progresión rápida a la sífilis gomatosa, en la que se observan gomas, es decir lesiones destructivas de la piel, huesos o vísceras, y una mayor frecuencia de afectación ocular, neurosífilis, y recaídas. Los primeros estudios con población VIH sugirieron una falta de respuesta al tratamiento. Hoy en día, se ha puesto de manifiesto que estos resultados estaban sobreestimados, de modo que la mayoría de los pacientes VIH responderán bien al tratamiento de la sífilis. Treponema pallidum puede invadir el sistema nervioso central al comienzo de la infección, dando lugar a la denominada neurosífilis que se presenta en un 25% de los pacientes no tratados, y que es rara en pacientes tratados e inmunocompetentes. Esta invasión da lugar a la neurosífilis, la cual puede presentarse en fase temprana o tardía. La neurosífilis temprana se presenta entre semanas y los primeros años después de la infección primaria, por lo que puede coexistir con la sífilis primaria y secundaria. Suele ser asintomática, aunque se puede presentar con meningitis o enfermedad meningovascular o infarto. La neurosífilis tardía es muy extraña en la era de los antibióticos, y se presenta décadas después de la infección primaria, pudiendo presentarse con paresias y una demencia de progresión rápida con características psicóticas. El tratamiento de la sífilis se hace con penicilina G benzatina, en dosis única para la sífilis primaria, secundaria o latente temprana, y 3 dosis semanales en el caso de la terciaria o sífilis latente tardía. En pacientes que presentan alergia a la penicilina se administrará doxicilina 100 mg/12 horas, durante 14 días en los primeros supuestos y 28 en los segundos. En pacientes con neurosífilis, el tratamiento será con penicilina G convencional cada 4 horas durante 10-14 días. Los pacientes deben ser estudiados clínica y serológicamente hasta un año después del tratamiento (dos en caso de pacientes VIH positivos), y aquellos que no respondan al tratamiento (entre un 5-10%) deberán recibir tratamiento de nuevo. Así mismo, en estos casos se ha de hacer un estudio de liquido cefalorraquídeo para descartar la neurosífilis.