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La enfermedad renal poliquística autosómica dominante (PQRAD) es un trastorno hereditario lentamente progresivo que suele conducir a la enfermedad renal en etapa terminal. Aunque las mutaciones genéticas subyacentes fueron identificadas hace varios años, la terapia eficaz para reducir el crecimiento del quiste y prevenir la insuficiencia renal no está disponible. Afecta a aproximadamente 1 de cada 1000 personas en la población general y se desarrolla, por medio del lento crecimiento progresivo del quiste renal. Al final de la enfermedad renal más del 50% de los pacientes tienen alteraciones hepática y quistes pancreáticos, así como aneurismas cerebrales y abdominales que contribuyen a la morbilidad ADPKD y a la mortalidad asociada y, frecuentemente, se observa la presentación de síntomas como la hipertensión arterial, infecciones recurrentes del tracto urinario, nefrolitiasis y dolor abdominal. Aunque existen varios fármacos con eficacia para suprimir el crecimiento de un quiste en los modelos animales hay una falta de tratamiento médico demostrado que retrase la progresión de la PQRAD. En este estudio, se examinó el uso de everolimus en el tratamiento de la PQRAD. En este segundo ensayo, doble ciego, se asignaron aleatoriamente a 433 pacientes con PQRAD para recibir placebo o el inhibidor de mTOR everolimus. En el plazo de estudio de 2 años, en comparación con el placebo, everolimus redujo el aumento del volumen renal total de pacientes con PQRAD, pero no redujo el declive en la insuficiencia renal progresiva. Los pacientes fueron reclutados de 24 centros académicos en tres países. Los criterios de selección fueron un diagnóstico clínico de ADPKD y la fase II o III de la enfermedad renal crónica. La dosis de everolimus se establece en niveles de prevención de rechazo de órganos y se ajustó para lograr un nivel valle entre 3 y 8 ng por mililitro El resultado primario fue el cambio en el volumen renal total, medido en proyección de imagen de resonancia magnética, a los 12 y 24 meses. Los resultados secundarios fueron los cambios con respecto al valor basal del quiste y el volumen del parénquima en los meses 12 y 24 y en la función renal en el mes 24. La función renal se mide como la tasa de filtración glomerular estimada, el nivel de creatinina sérica, la proteína urinaria/ creatinina, y la insuficiencia renal. Otros resultados secundarios fueron la seguridad y tolerabilidad de everolimus, los cambios en la presión arterial entre el inicio y los 24 meses, y la supervivencia global. En comparación con el placebo, everolimus redujo el aumento del volumen renal total durante el primer año, pero el efecto no se mantuvo significativo después de 2 años, posiblemente debido a la cantidad de pacientes que abandonaron. El modelo de regresión lineal predice un fuerte descenso anual en la tasa de filtración glomerular estimada entre los pacientes que recibieron everolimus, debido al deterioro acelerado de manera significativa en la función renal entre los meses 6 y 18. Sin embargo, la tasa de filtración glomerular estimada no difirió significativamente entre el grupo de everolimus y el grupo placebo a los 2 años. Un posible mecanismo del efecto de everolimus es que la droga inicialmente preserva la función renal por la inhibición del crecimiento del quiste y, posteriormente, se invierte la hipertrofia glomerular y hiperfiltración, la reversión de la hipertrofia renal podría reducir la tasa de filtración glomerular y, por lo tanto, la protección renal en pacientes con PQRAD de los daños a largo plazo causados por hiperfiltración. El estudio fue demasiado corto para evaluar tales efectos. Además, el aumento en la tasa de edema periférico y consiguiente uso de diuréticos en el grupo de everolimus puede haber afectado negativamente a la función renal. No podemos descartar que la inhibición de mTOR tenga efectos diferenciales en función de la fase de la enfermedad. En pacientes con enfermedad quística avanzada, es posible que la fibrosis sea irreversible y, por lo tanto, no responden a las terapias que pueden mejorar la función renal, oscureciendo los posibles beneficios en pacientes con PQRAD que han conservado la función renal. Así, los estudios futuros deben abordar la eficacia de los inhibidores de mTOR en pacientes con enfermedad menos avanzada. Los resultados obtenidos son parcialmente discordantes con los de los estudios preclínicos de modelos murinos de la enfermedad renal poliquística. El tratamiento de everolimus en este estudio confirma el efecto de los inhibidores de mTOR en el tamaño del riñón, pero no funciona, lo que subraya las limitaciones de los modelos experimentales. En PQRAD, el crecimiento del quiste se presume que promueve la destrucción de tejido renal y la pérdida de la función renal, sin embargo, nuestros resultados indican que la desaceleración de la ampliación del riñón no necesariamente mejora la función renal. Así, el volumen renal total no es ni un punto final adecuado para evaluar los resultados de las intervenciones terapéuticas, ni un marcador sustituto adecuado para la función renal en pacientes con PQRAD que tienen los riñones grandes y disfunción renal, por lo menos dentro de un intervalo de tratamiento de 2 años. En conclusión, everolimus parece retardar el crecimiento de los riñones en pacientes con PQRAD pero no para frenar la disminución de la insuficiencia renal progresiva. El uso de everolimus se asoció con una alta tasa de efectos secundarios, similares a las tasas encontrados con everolimus en pacientes que han sido sometidos a trasplante de riñón.
Palabras claves:
  • Everolimus
  • Insuficiencia renal
  • PQRAD
  • ADPKD

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