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El éxito clínico de Imatinib en pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC), que fue por primera vez hace 9 años, produjo un cambio en todo el sistema del desarrollo de fármacos contra el cáncer a fin de incluir terapias dirigidas molecularmente. Se estima que unos 200 fármacos están ahora en desarrollo clínico. Imatinib fue el primer fármaco de su clase de la inhibición de la kinasa y se convirtió rápidamente en el estándar de cuidado en pacientes con diagnóstico reciente de LMC . Imatinib es susceptible a la resistencia a través de un gran número de mutaciones diferentes en el gen BCR-ABL, como consecuencia de la forma en que se une el dominio kinasa BCR-ABL. Dos inhibidores de próxima generación de BCR-ABL kinasa, Dasatinib y Nilotinib, han demostrado su eficacia en pacientes con LMC en los que había fallado el Imatinib. Dos estudios - uno por Kantarjian y colaboradores y el otro por Saglio y colaboradoes - muestran que ambos compuestos son superiores a Imatinib en su uso como terapia inicial para la LMC. En estos estudios, tanto Dasatinib y Nilotinib fueron superiores a Imatinib después de 1 año de tratamiento con respecto a todos los puntos finales que se midieron. A pesar de la superioridad de Dasatinib y Nilotinib en estos ensayos, es importante reconocer que la resistencia a estos agentes más nuevos, como con Imatinib, podría convertirse en un problema. Una diferencia clave es que el espectro de mutaciones en el gen BCR-ABL que son capaces de causar la recaída es mucho más limitada con estos nuevos medicamentos. En cuanto al mecanismo más importante de fracaso del tratamiento sobre la base de los derechos económicos en lugar de factores científicos, es probable que Imatinib pueda sobrevivir a este reto ya que podría estar disponible en forma genérica en 2014. Con la presión para contrarrestar el costo y la eficacia, los pacientes y los contribuyentes pueden verse obligados a elegir el más barato entre tres opciones de tratamiento excelente. Sabemos que Imatinib induce una remisión de larga duración, pero no una cura. Presumiblemente, Dasatinib y Nilotinib llevarán a cabo de manera similar, pero de forma más profunda, remisiones de larga duración. El hecho de que la LMC sigue dependiendo de BCR-ABL, incluso después de varias rondas de terapia de BCR-ABL-inhibidor, sugiere que la combinación de dos o tres inhibidores de la kinasa, cuidadosamente seleccionados para cubrir todas las mutaciones de resistencia conocidas, pudiera cubrir todos los mecanismos de escape. En contraste con el empirismo que impulsó el desarrollo de la quimioterapia de combinación, nuestra comprensión molecular precisa de la resistencia en la LMC debería apuntar rápidamente a la combinación óptima de agentes dirigidos. Por otra parte, las lecciones que hemos aprendido de la LMC es probable que se extienda a otros tipos de cáncer-kinasa dependiente, como tumores del estroma gastrointestinal y cáncer de pulmón.
Palabras claves:
  • LMC
  • Laucémia Mieloide
  • Cáncer
  • Imatinib
  • Nilotinib
  • Dasatinib
  • Inhibidores de la kinasa

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