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La tuberculosis es una enfermedad infecciosa que constituye un grave problema de salud pública mundial ya que causa más de 1,4 millones de muertes anualmente. En los últimos 50 años, no ha aparecido ningún fármaco antituberculoso con un mecanismo de acción nuevo. Los fármacos que forman parte del arsenal terapéutico de esta enfermedad son moléculas derivadas de otras ya utilizadas o antibióticos de amplio espectro (por ejemplo: oxazolidinonas como linezolid o combinaciones de carbapenemes con inhibidores de betalactamasas). Para evitar la aparición de resistencias, uno de los mayores problemes actuales, hace falta el desarrollo de nuevos fármacos con mecanismos novedosos. Se sabe que las fenotiazinas tienen actividad in vitro e in vivo contra Mycobacterium tuberculosis (Mtb) incluyendo las cepas multiresistentes (MDR-Mtb). Su diana es el enzima NADH quinona oxireductasa (Ndh) que forma parte de la cadena respiratoria. En este estudio se evaluó la eficacia de varias moléculas cuyo farmacóforo común era una fenotiazina. Se utilizó un Ndh Mtb recombinante para determinar el perfil farmacodinámico de las fenotiazinas, incluyendo la eficacia antituberculosa en condiciones aeróbicas y anaeróbicas. También se evaluó la toxicidad mitocondrial potencial en un línea celular (HepG2) y contra el citocromo BC1 bovino. Los análisis farmacocinéticos en el estado de equilibrio estacionario mostraron una correlación positiva entre la inhibición de la Ndh recombinante y la destrucción de Mtb en condiciones aeróbicas, mientras que en condiciones de hipoxia esto se potenciaba aún más. Los estudios de muerte bacteriana en función del tiempo (time-kill) demostraron que los fenotiazinas son bactericidas. Sin embargo, los isobologramas (representaciones gráficas en un eje de coordenadas de dosis equiefectivas de dos o más fármacos) mostraron un efecto antagónico entre isoniazida y las fenotiazinas. Esto se debe a una alteración en la proporción NADH/NAD+ intracelular. A niveles terapéuticos, la toxicidad debida a las fenotiazinas era apreciable, aunque no se evidenció toxicidad mitocondrial. Por lo tanto, estos estudios demuestran que Ndh es la diana molecular de las fenotiazinas. Las propiedades farmacodinámicas de este grupo de fármacos incluyen actividad contra los bacilos latentes/persistentes, actividad bactericida y actividad contra MDR-Mtb con un mecanismo de acción novedoso. Estas propiedades abren una nueva posibilidad en el tratamiento de la tuberculosis aunque debe mejorarse la potencia y seguridad.
Palabras claves:
  • bacilos latentes
  • fenotiazinas
  • Ndh
  • tuberculosis
  • tuberculosis multiresistente

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