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La administración de doxiciclina se ha asociado frecuentemente a la aparición de úlcera esofágica. Existen varios factores relacionados con el paciente y con el medicamento que pueden precipitar la aparición de la úlcera. El riesgo es elevado en pacientes que presentan patología cardíaca o gastrointestinal, o en ancianos, especialmente cuando se administran cápsulas (o cualquier forma oral sólida) de doxiciclina, el riesgo de provocar una úlcera es elevado. Debe aconsejarse al paciente que se tome las cápsulas incorporado, al menos durante 1 minuto y medio y con 100 ml o más de líquido. No debe tomarse doxiciclina, ni ninguna tetraciclina 1-2 horas antes de dormir o tumbarse en la cama. Cuando un paciente alerta sobre la dificultad de tragar un comprimido o la sensación de que se le ha quedado ""atrapado"", debe suspenderse la administración de doxiciclina oral, sustituirse por otro antibiótico, o si ello no es posible, administrar una forma líquida o parenteral de alguna tetraciclina. Los pacientes que presentan úlcera de esófago suelen responder al tratamiento con antihistamínicos H2 o con sucralfato.
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