Durante los 2 primeros años de vida y desde el inicio del desarrollo fetal, el porcentaje relativo de agua corporal va declinando. Junto con esta disminución del agua corporal se produce un incremento del tejido graso. Los neonatos prematuros tienen menos grasa y más agua que los neonatos a término. La reabsorción inicial del fluido pulmonar fetal puede resultar en la expansión del volumen extracelular durante los primeros días de vida. La presencia del ductus arterioso abierto, la insuficiencia renal y el uso de oxigenación con membrana extracorpórea (ECMO) pueden aumentar el volumen de distribución.
El volumen de distribución (Vd) de fármacos hidrosolubles será más elevado en los neonatos y lactantes que en los niños pequeños y adultos. Fármacos hidrosolubles como los aminoglucósidos y linezolid se distribuyen ampliamente en el líquido extracelular y tienen mayor volumen de distribución en neonatos comparado con lactantes y niños. Vd más amplios requieren dosis superiores (en miligramo por quilo) por ejemplo de aminoglucósidos para conseguir concentraciones máximas similares. El Vd en el neonato puede ser el doble que el del adulto, las dosis necesarias irán disminuyendo al aumentar la edad. Se debe ir con precaución en la utilización del peso ajustado en el cálculo de dosis de los aminoglucósidos en niños obesos, por el menor porcentaje de agua extracelular en la obesidad.
La unión de fármaco a proteínas plasmáticas depende de múltiples factores como el total de proteínas, el número de sitios de unión, la afinidad para ligarlas y la presencia de condiciones patológicas-fisiológicas (por ejemplo cambios en el pH sanguíneo) o componentes endógenos (como bilirrubina, ácidos grasos) que pueden alterar la interacción fármaco-proteína. En el neonato la concentración de proteínas en sangre es baja (53 g/L en el prematuro frente a 68 g/L a partir de los 4 años), la albúmina es la fracción más afectada y es cualitativamente diferente (albúmina fetal), las proteínas plasmáticas alcanzan valores próximos a los del adulto a los 12 meses de vida. El pH sanguíneo es más bajo, y existen sustancias endógenas como la bilirrubina y los ácidos grasos libres que compiten por los sitios de unión a albúmina e influyen en la capacidad del fármaco para unirse a proteínas. Por ejemplo, la bilirrubina se encuentra frecuentemente aumentada en neonatos como consecuencia de un aumento en la destrucción de glóbulos rojos y la capacidad limitada del hígado para conjugarla. Algunos fármacos altamente unidos a proteínas, como las sulfonamidas, pueden desplazar la bilirrubina y contribuir a la aparición del kernicterus neonatal. La unión de la fenitoína a las proteínas plasmáticas es menor hasta los 12 meses de vida, por ello la fracción libre, responsable del efecto, es superior y el margen terapéutico establecido para fenitoína total en plasma (libre y unida a proteínas) es inferior. Fármacos neutros y ácidos como los antibióticos betalactámicos, acenocumarol y digoxina presentan una mayor afinidad por la albúmina; fármacos básicos como propranolol se unen a la alfa-1-glicoproteína, las lipoproteínas y las beta-globulinas. La acción farmacológica de los fármacos se atribuye a la forma libre de éstos, por lo que un aumento en la concentración de fármaco libre puede suponer un aumento del efecto o toxicidad. La penetración de fármacos en sistema nervioso central puede ser también distinta en neonatos y niños, siendo más probable obtener altas concentraciones de fármaco en el cerebro de neonatos. Esto es debido a la menor unión a proteínas plasmáticas, un peso cerebral relativamente aumentado y una mayor proporción de flujo cerebral respecto al sistémico. La barrera hematoencefálica es inmadura en los neonatos, por lo que es más permeable. Por el contrario, las uniones intercelulares son totalmente funcionales al año de edad. La ontogenia de los transportadores de fármacos puede afectar a la distribución de fármacos en el sistema nervioso central en los neonatos.
FORMACIÓN DICAF:
Farmacoterapia del paciente pediátrico I. Particularidades, aspectos nutricionales e infecciones.
