Uno de los mayores obstáculos en el tratamiento del cáncer es la rápida aparición en muchas ocasiones de resistencia a la terapia. Durante mucho tiempo las estrategias de lucha contra el cáncer se han centrado en intentar prevenir esta resistencia, pero la realidad nos muestra que la resistencia a los medicamentos parece un proceso inevitable dado que la adaptación de los tumores es constante.
Un nuevo enfoque propone como estrategia alternativa intentar identificar vulnerabilidades asociadas al desarrollo de resistencia para tratar de explotar clínicamente esta nueva sensibilidad adquirida por las células tumorales. Investigadores holandeses han ahondado en este concepto trabajando con modelos celulares de melanoma.
Aproximadamente la mitad de los melanomas presentan mutaciones activadoras en el oncogén BRAF, lo que lleva a la activación de la ruta de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), una vía de señalización importante implicada en la división celular. Las terapias dirigidas con fármacos inhibidores de la oncoproteína BRAF se han demostrado efectivos deteniendo el crecimiento tumoral, aunque la mayoría de los pacientes finalmente adquieren resistencia a estos medicamentos. En consecuencia, la vía de señalización original se vuelve a activar e incluso se muestra más hiperactiva, lo que supone una recaída en la enfermedad.
Trabajando con células de melanoma BRAF cultivadas en laboratorio, los investigadores encontraron que la adquisición de resistencia a la terapia con inhibidores BRAF se presentaba asociada con presencia de niveles elevados de especies reactivas de oxígeno, mientras que esto no ocurría en células cancerosas que todavía eran sensibles al inhibidor BRAF.
Tanto en las células sanas como en las cancerígenas, las especies de oxígeno reactivo juegan un papel importante en la transmisión de señales intracelulares. Pero si su concentración es demasiado alta, causan daño en el ADN y la célula puede dejar de dividirse. Esto es lo que ocurrió en los cultivos de células tumorales, la abundancia de radicales libres hizo que las células de melanoma resistentes dejaran de dividirse. Sin embargo, no llegaron a morir.
Identificada esta particularidad de las células resistentes los científicos expusieron a los cultivos a una sustancia que estimula la producción de radicales libres de oxígeno, lo que sumado a los altos niveles de estos radicales ya presentes en células resistentes tuvo como resultado que entraran en procesos de apoptosis que acabarían conduciéndolas a la muerte. Solo las células tumorales resistentes murieron; las células tumorales que aún eran sensibles al medicamento original se mantuvieron vivas.
La experiencia de laboratorio de reprodujo en un modelo animal de ratón con melanoma y se observó el mismo comportamiento. Los animales fueron expuestos a los inhibidores BRAF, adquirieron resistencia, y cuando esto ocurrió se les administró el fármaco vorinostat, un medicamento ya existente que estimula la producción de radicales de oxígeno libres y que se utiliza en la clínica desde hace más de 15 años para una forma rara de linfoma, sin ser especialmente dañino para el paciente. De esta manera, se observó cómo los tumores se encogían bajo la influencia de vorinostat.
Rápidamente, debido a que se trata de una medicina ya aprobada, se pudo iniciar un ensayo clínico de prueba de concepto con un número limitado de pacientes humanos. El concepto también pareció funcionar y los resultados obtenidos sentaron las bases para el diseño de una nueva estrategia terapéutica de dos pasos:
Primer paso: Tratar a los pacientes con melanoma mutado BRAF, como de costumbre, con inhibidores de la vía señalización BRAF.
Segundo paso: Cuando el tumor adquiere resistencia, se dejan de administrar esos inhibidores e inmediatamente se inicia tratamiento con vorinostat para eliminar las células cancerosas resistentes. Cuando esto se consigue se reinicia la administración de inhibidores BRAF, hasta alcanzar de nuevo resistencia y así sucesivamente.
Los investigadores ponen énfasis en la estrategia de dos pasos, señalando que no se trata de una terapia de combinación sino de una terapia secuencial de múltiples ciclos o pulsos que permite tener el tumor bajo control. Bajo este concepto actualmente se encuentran dos estudios de seguimiento en curso.
