El mecanismo descrito que afecta a la endocitosis viral mediada por dos miembros de la familia de quinasa asociada a la médula es uno de los muchos efectos desconocidos de una clase de fármaco relativamente reciente, cuyo perfil de seguridad real aún no se ha aclarado definitivamente. Sin lugar a dudas, el hecho de que el baricitinib puede proporcionar este efecto antiviral a la dosis aprobada para el tratamiento de la artritis reumatoide es una ventaja innegable sobre otros inhibidores potenciales de la misma vía.
Sin embargo, podría surgir cierta preocupación por los aspectos más conocidos del mecanismo de acción del medicamento y su perfil de seguridad. El interferón es una de las respuestas inmunes innatas más poderosas para prevenir la replicación viral durante las primeras fases de infección. La transcripción a través de la vía de señalización JAK-STAT (mediada principalmente por JAK1 y JAK2), activada por interferones, conduce a la regulación positiva de muchos genes controlados por interferón que eliminan rápidamente los virus en las células infectadas. La importancia de este mecanismo de defensa se confirma por el hecho de que la mayoría de los virus han desarrollado estrategias para contrarrestar los efectos de los interferones bloqueando su ruta de señalización, y los factores codificados por virus que antagonizan la ruta JAK-STAT son determinantes cruciales de la virulencia. En consecuencia, el bloqueo de la señal JAK-STAT por baricitinib (un inhibidor selectivo de JAK1 y JAK2) produce un deterioro de la respuesta antiviral mediada por interferón, con un posible efecto facilitador sobre la evolución de la infección por SARS-CoV-2.
También se cree que este mecanismo está involucrado en un mayor riesgo de infección por herpes zoster y símplex, que se informó en el programa de desarrollo de 4mg de baricitinib en comparación con placebo. Las infecciones virales (incluido el herpes zoster y el herpes simple) en las unidades de cuidados intensivos pueden representar hasta el 10% de las neumonías adquiridas en la comunidad y hasta el 5% de la neumonía asociada al respirador, la incidencia de la cual podría esperarse que sea mayor en pacientes inmunocomprometidos que reciben inhibidores de JAK.
En conclusión, más allá de la intrigante oportunidad de bloquear directamente la penetración de SARS-CoV-2 en la célula, el uso de baricitinib en pacientes susceptibles con neumonía asociada con COVID-19 en curso debe considerarse con extrema precaución. No obstante, otros autores creen que en pacientes con enfermedad moderada que requieren atención hospitalaria, en los que la carga máxima de SARS-CoV-2 ocurre dentro de aproximadamente 7 días del inicio de los síntomas, y más tarde, a medida que el título viral disminuye en algunos pacientes, la hiperinflamación causa la fase grave de la enfermedad de forma similar a la llamada tormenta de citoquinas, la inhibición de la vía JAK-STAT podría ser una estrategia potencial.
En el brote actual, se debe comprender qué pacientes podrían beneficiarse del tratamiento con tales inhibidores de citocinas y si existe más de un patrón de progresión de la enfermedad; Se requieren modelos de estratificación y pronóstico. Además, se debe identificar el momento óptimo para administrar inhibidores de citocinas, lo que requiere la identificación de marcadores biológicos apropiados. La experiencia anecdótica sugiere que el corto tiempo de uso de baricitinib (la duración de las dosis es de 7 a 14 días) no provocará la reactivación de cualquier infección latente, como podria ser la del herpes.
